茅益民教授:DILI 的研究進展—未被滿足的臨床需求清單

2017-12-08 14:05 來源:丁香園 作者:13811793290

藥物性肝損傷(DILI)是指在藥物使用過程中,因藥物本身及其代謝產物所致的肝臟損傷,是最常見和嚴重的藥物不良反應。DILI 涉及到臨床所有的科室,國內以中草藥、和保健品所占比例不容忽視。由于慢性肝炎的可控和可治愈性,目前 DILI 已成為最常見的急性肝損傷的原因。

為了更好地學習 DILI 的疾病特點及診療,上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院消化內科的茅益民教授從 DILI 的流行病學特征、臨床表型和危險因素、臨床結局、診斷、治療等方面,就「DILI 的研究進展—未被滿足的臨床需求清單」這一話題進行了探討。

DILI 的流行病學特征

來自冰島的研究顯示,DILI 在普通人群中的發生率約為 19.1/100,000,且隨著年齡的增長,其發生率呈增高趨勢。來自我國的大規模回顧性研究(DILI-R 研究)顯示,DILI 在我國 2012-2014 年(3 年)所有住院患者中的診斷率為 1.75‰。依據衛計委公布的普通人群的住院病例數據,在普通人群中估算的發生率約為 25.06 /100,000。值得關注的是,在由于肝病而住院患者中約 14.47% 為 DILI。因此,DILI 是臨床上不明原因肝損傷/肝病的主要病因之一。

DILI 的臨床表型和危險因素

DILI 的臨床表型非常復雜,可包括肝炎、膽汁淤積性肝病、脂肪肝、肝硬化、肝衰竭、肝血管病變、肝癌等幾乎所有的急慢性肝損傷類型。特異質型 DILI 的風險因素包括遺傳背景相關和非遺傳背景相關兩部分。遺傳背景相關的危險因素主要包括一些與藥物代謝相關的一相代謝酶和二相代謝酶,還包括與免疫有關的人類白細胞抗原(HLA)蛋白基因位點的突變等。非遺傳背景相關的風險因素包括宿主、環境和藥物的相關因素,如年齡、性別、用藥劑量、藥物相互作用、藥物代謝等等。相關研究顯示女性可能對米諾環素、甲基多巴易感,臨床上一旦發生 DILI,易于呈 AIH 的特點;糖尿病也可能是某些藥物引起 DILI 的易感因素;此外,酗酒也可增加個體對對乙酰氨基酚(APAP)、甲氨蝶呤、抗結核藥物等引發藥物的易感性。但目前并無證據表明某一個因素是所有藥物導致 DILI 的主要危險因素。近期有研究報道用 RO2 模型預測具有潛在肝毒性的口服藥物,即若藥物親脂性(logP ≥ 3)和每日口服藥物劑量 ≥ 100 mg, 那么此藥具有肝毒性的風險會比較大,但該模型仍需要進一步驗證。

DILI 的臨床結局

DILI 的嚴重程度,輕者可僅為輕微的肝酶異常,但重者可導致急性肝功能衰竭(ALF)甚至死亡。在各個國家的注冊系統中可以看到,西班牙 DILI 患者中達到嚴重的和致死性 DILI 的比例約為 12%,拉丁美洲約為 14%,美國則高達 25%。來自美國 US-DILIN 數據庫的數據顯示,DILI 急性發作后約 10% 的患者在 6 個月內死亡,這些死亡患者基線的中位數 AST、膽紅素水平遠高于 6 個月內仍存活的 DILI 急性發作患者。US-DILIN 前瞻研究中目前已收集到 107 例死亡患者,其中 64% 的患者其死亡原因為 DILI 所導致,這部分患者中絕大多數由于 ALF 或慢加急性肝衰竭(ACLF)而死亡。Hy’s 法則可用來預測哪些患者可發生更為嚴重的肝損傷,在肝細胞損傷型 DILI 患者中如果谷丙轉氨酶(ALT)≥ 3xULN 且總膽紅素(TBil)>2 ULN 時,10% 的這些患者可進展為 ALF。肝酶升高的頻率并不是預測嚴重肝損傷的可靠標記,但肝酶升高的幅度可能是潛在有價值的信號。此外,近年也有報道,集落刺激因子水平也可能是一個潛在的預測嚴重肝損傷的標志物。

在美國,DILI 急性發作隨訪 6 個月后,部分患者肝臟生化仍未恢復正常者,被界定為慢性 DILI。來自美國 US-DILIN 數據庫的數據顯示,慢性 DILI 患者與 6 個月內肝臟生化已恢復正常的非慢性 DILI 患者相比,非洲裔美國人所占的比例更高,其基線及峰值的中位數膽紅素、堿性磷酸酶水平更高,服用可疑藥物的時間也更長。延長隨訪至 12 個月,部分在 6 個月內未恢復的患者可延遲恢復,但仍有部分患者即使隨訪至 12 個月,肝臟生化仍未恢復。急性損傷后 12 個月肝臟生化仍未恢復者的基線及峰值的中位數堿性磷酸酶水平更高,膽汁淤積型損傷所占的比例也更大。這些研究提示,膽汁淤積型 DILI 和堿性磷酸酶水平更高的 DILI 患者更可能轉為慢性 DILI 或需要更長時間恢復。

DILI 的診斷與治療

DILI 的診斷是一個具有挑戰性的話題。目前,DILI 診斷的基本策略是基于患者的詳細病史、血液生化學檢查、影像學檢查和肝組織學檢查等合理應用的排除性診斷,詢問到可疑藥物應用史是建立診斷的必備條件。盡管從近年國際學術界的觀點來看,診斷 DILI 的 ALT 閾值傾向于提高到正常上限的 5 倍以上,以排除脂肪肝或適應性反應的患者,但這也充滿爭議。Roussel Uclaf 因果關系評價法(the Roussel Uclaf Causality Assessment Method,RUCAM)得到美國和中國指南的推薦,用于評估肝損傷和藥物的因果關系,但其仍具有一定的缺陷,發展新的因果關系量表是今后努力的方向。今年報道的單核細胞源肝細胞樣細胞(MH)體外毒性試驗,在評估肝損傷和藥物的因果關系時,其表現優于目前的 RUCAM 量表。因此,MH 毒性試驗,是一種潛在的評估因果關系的新型方法,但其是否能真正轉化到臨床應用,仍需得到大規模的臨床充分驗證。

關于 DILI 的藥物治療,對于成人 ALF 和亞急性肝衰竭患者,目前被美國和中國指南推薦的僅為 N-乙酰半胱氨酸。促肝細胞生長因子、干細胞治療在這部分人群中的治療作用仍需要進一步研究。異甘草酸鎂在國內已獲 DILI 適應癥,雙環醇的臨床研究也已啟動,但更多的保肝藥在 DILI 領域仍需進一步建立證據。

小結

目前,對于 DILI 的發病機制、診斷、治療和危險因素預測等方面均面臨著較大的挑戰。未來,我們應加大對 DILI 基礎和臨床的研究工作,爭取將相關研究成果真正轉化為臨床診斷、評估和治療 DILI 的有效措施。

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